儿童和少年双相障碍的识别和治疗

lanaxie

江西省心理康复中心(江西
南昌 330029)
郭中孟
刘得乐

摘要:儿童和少年双相障碍是一种严重的疾病,严重影响儿童的社交、学业、情绪以及家庭功能。其患病率高达1%。儿童双相障碍的识别对临床医生是一个重大挑战,因为其临床表现不同于成年人,并且,儿童双相障碍的共病现象较多见〔例如与注意缺陷/多动障碍(ADHD),对立违抗障碍,或品行障碍共病〕，使得诊断更加困难。虽然儿童和少年双相障碍病情严重和呈慢性化病程,但是,目前几乎无对照研究用于指导其治疗。有关儿童和少年双相障碍的治疗 方面的文献大多数是开放性研究、病例对列研究和病例报告。因此,迫切需要进行对照研究来确定通常用于治疗儿童双相障碍的药物是否显著优于安慰剂,以及确定起初单一治疗或联合治疗是否有依据。本文就儿童和少年双相障碍的识别和诊断、共病问题、病程以及近期治疗进展作一综述。


目前双相障碍在较小的儿童中的患病率并不明了。在一项少年的社区样本中,发现双相障碍的患病率大约为1%,可是,在这一样本中,亚症状双相障碍的患病率大约为5%〔1〕。儿童双相障碍难于识别和诊断,一方面主要是由于与其它精神障碍的共病非常常见,特别是与注意-缺陷/多动障碍(ADHD)、对立违抗障碍和品行障碍共病,另一个主要原因是儿童双相障碍的临床表现通常与成年人的双相障碍存在差别。
一 、 诊断

DSM-IV-TR(精神障碍诊断和统计手册第四版修订本)〔2〕中儿童和少年双相障碍的诊断标准与成人双相障碍诊断标准相同。按照这一诊断标准,躁狂发作的特征为心境高涨、兴高采烈或易激惹持续至少1周,并伴有夸大、睡眠需要减少、言语迫促、观念飘忽、注意转移、有目的活动增多,以及过多地卷入到潜在性伤害后果的活动中。虽然这些标准亦可用于儿童双相障碍的诊断,但有关青春前期儿童双相障碍的临床表现仍存在争议。因为这些儿童患者并不能完全符合DSM-IV双相障碍的诊断标准,但存在明显的心境不稳定和功能损害。还有较小的儿童可能不会有像成年人双相障碍那样有明确的躁狂和抑郁发作。

近来,Leibenluft等(2003)提出将儿童躁狂症划分为4个临床表型:1个狭义型,2个中间型,1个广义型。狭义型患者的临床表现完全符合DSM-Ⅳ躁狂或轻躁狂标准,具有心境高涨/兴高采烈或夸大,完全符合症状-病程标准。这一类型类似于成人躁狂症的表现。中间型是指具有明确的心境发作，但持续时间较短（例如1至3天），并且，心境可能高涨或易激惹。广义型则以严重的心境和行为失调为特征，患者的心境障碍是慢性的而非发作性的,而且伴有严重的易激惹,警觉性增高以及对负性情绪刺激的反应增高〔3〕。以上4种表型的信度和效度,尤其是它们之间在病程和疗效方面是否有差异,目前尚未确定,需要作进一步研究。
Geller等(2000年)对青春前期和少年早期双相障碍的临床特征进行了研究〔4〕。93例双相Ⅰ型或Ⅱ型障碍门诊患者，年龄为7-16岁（平均11岁），平均起病年龄为7岁。研究发现平均发作持续3.5年。患者出现的临床症状有：混合性躁狂（55%），快速循环（8%），夸大妄想（50%），以及自杀（25%）。最常见的共病是ADHD，发生率为87%。有ADHD共病的患者比无共病的患者年龄更小（19.4岁对13.8岁）,并且有共病的患者男性较多(98%的男性患者和69.4%的女性患者有ADHD共病)。
鉴于儿童双相障碍与ADHD之间存在明显的共病,因此两者之间的鉴别至关重要，其主要鉴别点为病程和治疗。Geller等（2002年）研究了儿童双相障碍与ADHD鉴别的临床特征〔5〕。在这一研究中的样本包括：93例儿童双相障碍门诊患者（平均年龄为10.9岁）;81例门诊ADHD患儿(平均年龄为9.7岁);94例社区儿童(平均年龄为11岁)作为对照组。所有这些儿童均接受全部临床评定，包括与儿童及其母亲交谈和诊断检查工具，学校报告，机构报告，以及儿科医生的记录。研究发现最能鉴别儿童双相障碍与ADHD的症状分别为：心境高涨（89%对14%），夸大（86%对5%），观念飘忽或思维奔逸（71%对10%），睡眠需要减少（40%对6%），性欲增强（43%对6%）。不能鉴别儿童双相障碍与ADHD的症状是注意转移和精力充沛。
鉴别儿童双相障碍与ADHD的另一种线索为双相障碍的家族史，可是，重要的是要认识到父母有双相障碍其子女也可能患ADHD而不发生双相障碍。Chang等（2000年）研究了双相障碍父母的儿童精神病的诊断：来自37个家庭至少双亲之一患有双相障碍的60个后代（平均年龄为11岁）,研究发现51%的后代有精神障碍。最常见的精神障碍为ADHD（27%），双相障碍（15%），抑郁症（15%）。重要的是，父母双相障碍的起病年龄越早，其后代双相障碍的危险就越高〔6〕。
在青春前期发生抑郁症的儿童可能在以后诊断双相障碍的危险显著增高。Geller等（2001年）对参与去甲替林治疗研究的72例青春前期儿童抑郁症患者进行了随访，并与28例正常儿童进行了比较。到成年时，在青春期患有抑郁症的儿童中有33%发展为双相1型障碍，而对照组则无1例发展为双相1型障碍。青春前期抑郁症组的双相谱系障碍（包括双相障碍Ⅰ型和Ⅱ型以及其它非标明的双相障碍）发生率为48%，而正常对照组为7%〔7〕。
二、共病
虽然ADHD是儿童双相障碍最常见的共病障碍，但是，还有许多其它精神障碍也可能与儿童双相障碍合并存在。品行障碍、对立违抗障碍、焦虑障碍（尤其是惊恐障碍）以及物质滥用也常常与儿童双相障碍共病。患有双相障碍与ADHD共病的儿童与仅有双相障碍的儿童相比，共病儿童可能有较严重的病程，并且，前者常常伴有精神病性症状和抑郁、学业损害以及通常需要住院治疗。可是，Hazell等（2000年）发现最初诊断为ADHD和躁狂共病的儿童，躁狂症状并不持久存在〔8〕。
三、 病程
近来有证据表明儿童双相障碍的病程呈慢性化和病情严重。Geller等（2000年）对89例儿童少年（平均年龄为10.9岁）双相障碍患者进行了2年随访研究，发现65%的患者躁狂痊愈。平均恢复期为36周。然而，在这些从躁狂恢复的患者中，55%复发，平均复发时间为8周。预测痊愈的指标是完整的生物学家庭，而复发与母系亲情水平低有关〔4〕。Strober等（1995年）对54例少年双相障碍住院患者进行了5年随访，发现痊愈率为96%。可是，在随访期，44%的患者复发，20%有过自杀企图〔9〕。一项社区研究发现，诊断为双相障碍的少年患者到24岁时有27%的患者复发。
四、 治疗
（一）
心境稳定剂

迄今为止，对于心境稳定剂治疗儿童和少年双相障碍的疗效和安全性评估的对照研究很少。有关儿童和少年双相障碍的药物治疗的资料大多来自于开放性研究、病例队列和病例报告研究。目前用于治疗儿童双相障碍的药物尚未得到美国食品与药物管理署（FDA）的批准，并且，仅有锂得到FDA批准用于治疗少年双相障碍。
一般来说，传统的心境稳定剂—锂，丙戊酸或卡马西平对双相障碍儿童的作用较小。Kowatch等（2000年）报告这些药物对儿童双相障碍的疗效只有大约40%〔10〕。可是，越来越多的研究表明联合不同的药物治疗可能取得较好的预后。Kowatch等（2003年）的二期研究结果显示联合治疗比单一药物治疗预后较好〔11〕。两种心境稳定剂联合治疗（锂与二丙戊酸盐）或一种心境稳定剂与一种非典型抗精神病药物（锂与利培酮或丙戊酸与奎硫平）联用，其疗效优于传统的心境稳定剂单一治疗。
1. 锂
在儿童双相障碍的药物治疗研究中, 锂是得到最广泛的研究药物。病例对列和病例报告研究显示锂的反应率为50%-!00%。最近,Kafantaris等(2003年)对100例双相Ⅰ型少年躁狂住院患者进行4周开放性研究,患者进行锂治疗,如有必要,加用非典型抗精神病药物。结果发现60%的患者有积极反应。反应定义为:Young躁狂评定量表(YMRS)改善≥33%,CGI(临床总体印象量表)分改善“明显”或“十分明显”〔12〕。
Geller等(1998年)进行了锂与安慰剂治疗少年双相障碍和物质依赖的双盲对照研究〔13〕。在这一研究中,患者诊断为双相Ⅰ型,双相Ⅱ型或双相抑郁,或双相预测(例如妄想或在三环类抗抑郁药治疗过程中从抑郁障碍转为双相障碍)。25例患者(年龄为12-18岁),随机分配到锂或安慰剂治疗6周试验。研究发现锂治疗双相障碍和物质依赖使用障碍的疗效显著大于安慰剂。预后评定包括:学龄儿童情感障碍和精神分裂症检查提纲(KSADs),儿童总体评定量表(CGAS),DSM-Ⅳ-TR物质依赖诊断标准。
2. 丙戊酸

Wagner等(2002年)对40例儿童少年(年龄为7～19岁)双相障碍患者进行了2 ～8周多中心、开放标记的二丙戊酸治疗研究。患者的纳入标准为:躁狂评定量表(MRS)分≥14,并有躁狂、轻躁狂,或混合性发作症状.研究发现:按照”改善”的定义为MRS从基线到终点减分≥50%,61%的患者显示改善。23例患者(58%)终止研究,其中有16例有共病的诊断,例如ADHD,对立违抗障碍,或品行障碍〔14〕。
Kowatch等(2000年)对42例儿童和少年双相障碍门诊患者（年龄８～１8岁）进行了随机二丙戊酸、锂或卡马西平治疗６～８周的对比试验。纳入标准为ＹＭＲＳ评分＞１４。平均血药浓度分别为：二丙戊酸82.8úg／Ｌ，锂0.9mＥq／Ｌ，卡马西平7.1úg／Ｌ。反应率分别为：二丙戊酸为５３％，锂为３８％，卡马西平为３８％，使用的＂反应率＂的定义为从基线到终点ＹＭＲＳ减分≥５０％和ＣＧＩ－ＢＰ（临床总体印象双相量表）评分为1或2。但是，这三种药物之间的反应率无统计学显著性差异〔9〕。
3.卡马西平
卡马西平用于儿童双相障碍的资料限于病例报告、病例对列研究和上述对比研究。如上所述，１４例儿童和少年双相障碍患者在６周随机、开放性卡马西平治疗试验中，３８％的患者躁狂症状至少改善５０％〔9〕。
4.奥卡西平
Reimherr等（２００２年）对４４例儿童和少年（年龄６～１８岁）双相障碍、抑郁或焦虑障碍患者加用奥卡西平治疗的文献进行了综述，发现８６％患者获得临床改善，即ＣＧＩ改善“明显”或“十分明显”〔15〕。
（二）
非典型抗精神病药物
虽然非典型抗精神病药物治疗儿童和少年双相障碍的临床对照研究缺乏，但是，已经发现这类药物对成年人具有心境稳定作用，因此，近来这类药物越来越多地作为儿童和少年双相障碍的一线治疗。究其原因是：如上所述，传统的心境稳定剂（锂、丙戊酸和卡马西平）治疗儿童双相障碍的疗效不佳，且需要长期治疗，大多需要联合用药，而且复发率高。非典型抗精神病药物（利培酮、奥氮平、奎硫平和齐拉西酮）已经得到ＦＤＡ批准用于成人躁狂症的治疗，而且通常在临床上这些药物也用于儿童人群。另外，近来ＦＤＡ批准阿立哌唑治疗成人急性双相障碍（包括躁狂发作和混合发作）。
1.奥氮平：　Ｆrazier等（２００１年）对２３例儿童和少年（年龄５～１４岁）进行奥氮平开放标记治疗８周研究。纳入标准为ＹＭＲＳ分≥15。发现61%的患者治疗有效（即YMRS减分≥30%）〔16〕。
2.利培酮：Ｂiederman等（２００３年）对３０例儿童和少年双相障碍门诊患者（年龄６～１７岁）进行８周利培酮开放标记研究。纳入标准为ＹＭＲＳ评分≥１５。利培酮的剂量为：６～１２岁，为0.25㎎～２㎎／d; ＞１２岁，为0.5㎎～４㎎／d。研究发现从基线到终点ＹＭＲＳ分显著减少〔17〕。
3.奎硫平：DelBello等（２００２年）将奎硫平加二丙戊酸进行了双盲、安慰剂、对照试验。３１例少年（１２～１８岁）住院患者，诊断为躁狂或混合性发作，正在接受二丙戊酸２０㎎／㎏／d治疗。将这些患者随机分配到接受奎硫平或安慰剂治疗６周。根据“有效”定义为ＹＭＲＳ减分≥５０％，二丙戊酸与奎硫平联合治疗组有效率（８７％）显著高于二丙戊酸与安慰剂治疗组（５３％）〔18〕。
4.氯氮平:
Ｍasi等（２００２年）对１０例少年住院患者(年龄为１２～１７岁)诊断为严重急性躁狂或混合性发作，以前心境稳定剂和抗精神病药物治疗无效，进行了开放研究。采用氯氮平（７５～３００㎎／d）单一治疗或氯氮平与一种心境稳定剂联用。发现在氯氮平治疗几周內，患者的心境症状得到显著改善（基于ＭＲＳ，ＢＰＲＳ，ＣＧＡＳ和ＣＧＩ－疾病严重程度量表评定）〔19〕。
5.阿立哌唑: 最近,Biederman等(2005年2月)对41例双相障碍和双相譜系障碍儿童和少年门诊患者(平均年龄为11.4±3.5岁)接受阿立哌唑单一治疗或加药治疗的研究进行了系统的复习。阿立哌唑的平均剂量为16.0±7.9㎎/d,平均治疗4.6个月。采用CGI-I＜2为显著改善,71%患者显示躁狂症状改善,并且,耐受良好〔20〕。
(三)其它抗癫痫药
1.托吡酯：在一项２６例儿童和少年双障碍患者（年龄为５～２１岁）接受加用托吡酯治疗１～３0个月的回顾性文献综述中，发现７３％的患者显示躁狂改善（根据ＹＭＲＳ减分≥５0％）〔21〕。
2.拉莫三嗪：Ｋusumaker
和Ｙatham对２２例难治性双相障碍的少年患者接受加用拉莫三嗪开放性治疗６周的疗效进行了评估。拉莫三嗪的剂量为５０～１００㎎／d。１６例（７２％）患者联合拉莫三嗪与二丙戊酸治疗有效，根据基线HAMD（哈密顿抑郁评定量表）减分≥５０％〔22〕。
（三）
联合药物治疗
虽然很多医生起初使用单一用药来治疗儿童双相障碍，但是，对于某些儿童可能需要联合药物治疗。为了说明这一问题，Ｋowatch等（２００３年）对已经接受６～８周急性期单一心境稳定剂（锂，二丙戊酸或卡马西平）治疗的少儿双相障碍患者进行了一项开放延伸研究〔11〕。在１６周延伸治疗试验中，根据临床反应，患者可以由急性期心境稳定剂换用或加用另一种心境稳定剂，中枢兴奋剂，抗抑郁药或抗精神病药物。在１６周试验期中，５８％（２０／３５）的患者需要一种以上药物治疗。经过药物联合治疗，以前对心境稳定剂单一治疗无效者，８０％有效。重要的是，对ＡＤＨＤ共病的患者加用中枢兴奋剂使患者的功能全部得到改善。
Ｆindling等（２００３年）对二丙戊酸与锂联用治疗儿童双相障碍也进行了研究。90例儿童和少年双相障碍Ⅰ型或Ⅱ型门诊患者（年龄５－１７岁）接受锂和二丙戊酸治疗。在治疗８周时，患者的所有预后评定（ＹＭＲＳ，儿童抑郁评定量表修订版和ＣＧＡＳ）均获得显著改善，但有７例（９％）治疗无效〔23〕。
（四）
药物治疗的疗程
目前尚无维持治疗的对照研究来帮助确定儿童出现躁狂发作治疗的充分疗程。
Ｓtrober等(１９９０年)对３７例少年双相障碍接受锂治疗１８个月进行了回顾性研究，治疗依从的患者复发率为３７％，而非依从者复发率为９２％〔24〕。因此，在临床实践中，美国精神病学会（APA，2000年）推荐儿童或少年一次躁狂发作治愈后维持治疗至少１８个月〔25〕。但有的研究者建议在整个少年期都需要锂维持治疗而不能中断。
（五）
心理教育
目前研究人员正在评估心理教育作为儿童和少年双相障碍治疗方法的疗效。Fristad等（２００３年）研究了多成员家庭，８次９０分钟课程，以家庭成员开始和结束，中间部分分配会见双亲和儿童。提供交流，认知行为干预和社交问题解决方法。在各个家庭中进行心理教育。小样本研究报告父母对儿童的积极态度提高，儿童体会到来自父母和伙伴的社会支持亦提高〔26〕。
家庭治疗也用于治疗少年双相障碍，这一方法是基于成年人双相障碍的家庭心理教育。家庭治疗的內容包括疾病处置教育与训练交流和问题解决技巧。目前家庭治疗正在改良用于治疗少年双相障碍。
五、结论　
对于临床医生来说，识别儿童双相障碍的临床症状至关重要。儿童双相障碍是一种严重的慢性疾病，严重影响儿童的发展，社会、学生和家庭功能以及同伴关系。遗憾的是，目前用于指导选择治疗的对照性研究资料十分匮乏。在临床实践中，用于治疗这种疾病的代表性药物有：传统的心境稳定剂（例如锂，二丙戊酸和卡马西平）和非典型抗精神病药物。迫切需要比较这些药物疗效的对照研究和联合药物治疗的对照研究来评定这些药物的疗效。另外，对于心理教育加药物治疗的作用仍需进一步研究。总之，重要的是确定早期治疗干预是否能够影响儿童双相障碍的病程和减少在成年期发生双相障碍的可能性。
参考文献

1.
Lewinsohn PM, klein DN, Seeley JR. Bipolar disorders in a community sample of older adolescents: prevalence, phenomenology 1995;34:454-463
2.
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision.Washington,DC:American psychiatric Press;1994
3.
Leibenluft E, Charmey DS, Twobin KE,et al. Defining clinical phenotypes of juvenile mania. Am
J
Psychiatry 2003;160:430-437
4.
Geller B, Zimerman B, Williams M, et al. Diagnostic characteristic
of 93 cases of prepubertal and early adolescent bipolar disorder phenotype by gender,puberty and comorbid attention deficit hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000;10:157-164
5.
Geller B, Zimerman B,Williams M, et al. DSM-Ⅳ mania symptoms in a prepubertal and early adolescent bipolar disorder phenotype compared to attention-deficit hyperactive and normal controls. J Child Adolesc
Psychopharmacol 2002;12:11-25
6.
Chang KD,Steiner H.,Ketter TA. Psychiatric phenomenology of child and adolescent bipolar offspring. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000;39:453-460
7.
Geller B,Zimerman B. Williams M, et al. Bipolar disorder at prospective follow-up of adults who had prepubertal majaor depressive disorder. Am J Psychiatry 2001;158:125-127
8.
Hazell PL, Carr V, Lewin TJ,et al. Manic symptoms in young males with ADHD predict functioning but not diagnosis after 6 years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003;42:552-560
9.
Strober M, Schmidtlackner S, Freeman R, et al. Recovery and relapse in adolescents with bipolar affective-illness:a 5-year naturalistic, prospective follow-up. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;34:724-731
10.
Kowatch RA, Suppes T, Carmody TJ, et al. Effect size
of lithium, divalproex sodium, and carbamazepine in children and adolescents with bipolar disorder .J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000;39:713-720
11.
Kowatch RA, Sethuraman G, Hume JH, et al. Combination pharmacotherapy in children and adolescents with bipolar disorder. Boil Psychiatry 2003;53:978-984
12.
Kafantaris V, Coletti DJ, Dicker R, et al. Lithium treatment of acute mania in adolescents: a large open trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003;42:1038-1045
13.
Geller B, Cooper TB, Sun K, et al. Double-blind and placebo-controlled study of lithium for adolescent bipolar disorders with secondary substance dependency. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1998;37:171-178
14.
Wagner KD, Weller E, Carlson G, et al. An open-label trial of divalproex in children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41:1224-1230
15.
Reimherr JP, Rosen SJ, Leahy LF. Oxcarbazepine treament in child and adolescent mood and anxiety disorders. Paper presented at the annual meeting of the US Psychiatric Congress; October 28-31,2002;Las Vegas, Nev
16.
Frazier JA, Biederman J, Tohen M, et al. A
prospective open-label treament trial
of olanzapine monotherapy in children and adolescents with bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001;11:239-250
17.
Biederman J. Open-label study of risperidone in children with bipolar disorder. Presented at the 16th annual meeting of the European Neurpsychopharmacology Congress; September 20-24, 2003; Prague, Czech Republic. Abstract
P. 2.079
18.
DelBello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, et al. A double-blind,randomized,placebo-controlled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41:1216-1223
19.

Masi G,Mucci M,Milleoiede s. Clozapine in adolescent inpatients with acute mania. J Child Sdolesc Psychopharmcol 2002;12:93-99
20.
Biederman J, Mcdonnell MA,Wozniak J, et al. Aripiprazole in the treatment of pediatric biporlar disorder: a systematic chart review. CNS Spectr 2005;10:141-148
21.
Ryback RS, Brodasky L, Munasifi F. Gabapentin in bipolar disorder. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997;9:301
22.
Kusmuakar V, Yatham LN. An open study of lamortrigine in refractory bipolar depression. Psychiay Res 1997;72:145-148
23.
Findling RL, McNamara NK, Gracious BL,et al. Combination lithium and divalproex sodium in pediatric bipolarity. J Am Child Adolesc Psychiatry 2003;42:895-901
24.
Strober M, Morrell W, Lampert C,er al. Relapse following discontinuation of lithium maintenance therapy in adolescents with bipolar Ⅰillness:a naturalistic study. Am J Psychiatry1990;147:457-461
25.
American Psychiatric Association. Guideline for the Treatment of Patients With Bipolar Disorder 〔Revision〕. AM J Psychiatry 2000;159:1-50
26.
Fistad MA, Goldberg-Amold JS, Gavazzi SM. Muiti-family psychoedcation groups in the treatment of children with moom disorders. J Marit Fam Ther 2003;29:491-504
〔第一作者简介〕郭中孟(1964---),男,江西南昌人,学士,副主任医师。研究方向：儿童和少年精神障碍。